C’est quoi un DIP ?

Sommaire :

Les déficits immunitaires PRIMITIFS

(source livret “Le système immunitaire” par le Pr Isabelle PELLIER)

Quels sont les composants du système immunitaire ?

Le système immunitaire est composé principalement de cellules et de protéines, toutes nécessaires et indispensables. Elles sont programmées pour nous défendre contre les agressions extérieures ou internes (maladies auto-immunes). L’agresseur extérieur, quelle que soit sa nature (en ce qui concerne les microbes, cela peut être une bactérie, un champignon, un virus ou un parasite) s’appelle « antigène ».

Dans un deuxième temps, l’organisme met tout en oeuvre pour limiter cette réponse puis l’éteindre et se préparer déjà à la prochaine agression. Cette dernière donnera lieu à une réponse plus rapide de l’organisme car déjà préparée par l’agression antérieure (mémoire immunologique).

Dans notre système immunitaire, il existe plusieurs types de cellules de la famille des globules blancs(figure 1) avec des fonctions différentes :

Les polynucléaires et les macrophages agissent dès les premières minutes de l’agression. Ils ont pour fonction principale de phagocyter (« manger ») le microbe pour le détruire et aussi pour le présenter à d’autres cellules telles que les lymphocytes T.

Les lymphocytes T sans lesquels nous ne pouvons nous défendre contre les infections virales, fungiques (champignons) ou parasitaires ou certains germes de l’environnement (figure 2).

Les lymphocytes B qui vont servir à fabriquer des anticorps (Ac).

Les protéines du système immunitaire sont les immunoglobulines (ou anticorps) aidées par le complément (figure 3). Une immunoglobuline a pour fonction de se fixer sur l’antigène, de le neutraliser puis l’association antigène-anticorps va former un complexe facilement repérable par les cellules de l’immunité. Cette reconnaissance conduit finalement à l’élimination de l’antigène.

Chez l’homme, il existe 5 classes distinctes d’immunoglobulines (Ig) : IgG, IgA, IgM, IgE et IgD :

  • Les premières Ig à intervenir lors d’une agression de l’organisme sont les IgM. Les IgG vont opérer, quant à elles, dans un second temps.
  • De plus, cette première agression sera gardée en mémoire par des lymphocytes dits « mémoire » pour produire des IgG au plus vite afin d’éviter l’infection une nouvelle fois. Ainsi, lors d’une nouvelle agression, et si le système fonctionne correctement, on ne ressent pas de signes infectieux. C’est aussi le principe des vaccins, qui consiste à inoculer un antigène pour stimuler le système immunitaire, ce qui permet de pouvoir réagir rapidement face à l’antigène, sans avoir été malade au préalable. En revanche, chaque IgG est spécifique du type d’agression.

Par exemple, les IgG anti-varicelle ne seront pas efficaces sur la maladie de la rougeole et inversement. C’est donc une reconnaissance spécifique qui se fait face à un antigène donné.

La mise en place de nos défenses immunitaires va donc se faire en 2 phases :

  • L’immunité innée : cette réponse se met en place dès les premières heures de l’agression. Cette réponse innée est rapide, sans mémoire et indépendante de l’antigène. Elle n’a pas besoin de s’adapter aux agents infectieux ou aux corps étrangers.
  • L’immunité adaptative : cette réponse est lente, strictement dépendante des antigènes, et permet une mémoire immunitaire. Chaque situation différente mène à la sélection de quelques lymphocytes qui prennent en charge le danger lorsqu’il se présente.

Les chiffres des DIP en France (source : CEREDIH en date du 15/06/2021)

La maladie : qu’est ce qu’un Déficit Immunitaire Primitif (DIP) ?

Le rôle du système immunitaire :

Une des fonctions les plus importantes du système immunitaire est de protéger l’organisme en créant des obstacles à la dissémination d’une infection. Ce système est (heureusement !) bien organisé mais complexe. Il fait donc intervenir un nombre d’acteurs très important.

Si ce système fait défaut (quand un des composants du système immunitaire est absent ou défaillant), on parle de déficit immunitaire. Les personnes « immunodéficientes » présentent généralement une sensibilité accrue aux infections.

Le déficit immunitaire peut être provoqué par :

  • Un défaut des cellules du système immunitaire : le déficit immunitaire est dit primitif (DIP)
  • Un facteur extérieur (au système immunitaire) susceptible d’affecter le système immunitaire. Lorsque le dommage est provoqué par un facteur environnemental ou un agent « extérieur », on parle de déficit immunitaire secondaire (ou acquis) ou DIS. Les causes en sont diverses : une chimiothérapie, la malnutrition ou des brûlures, entre autres.

Il existe un grand nombre de DIP regroupés en 5 grandes catégories, en fonction de l’atteinte qui prédomine :

  • DIP humoraux (défaut en anticorps ou immunoglobulines), les plus fréquents de tous les DIP,
  • DIP combinés (défaut des lymphocytes et des anticorps),
  • Déficit de la phagocytose (défaut des polynucléaires/macrophages),
  • Déficit du système du complément
  • DIP complexes.

Le DIP n’est pas toujours caractérisé par une anomalie quantitative du système immunitaire (baisse ou absence d’un composant) mais parfois par des anomalies qualitatives de nos cellules ou de la transmission des messages.

Quelles sont les causes et les conséquences de la maladie ?

Les causes sont liées à la diminution ou l’absence (anomalie quantitative) ou au dysfonctionnement (anomalie qualitative) d’un ou plusieurs éléments du système de défense immunitaire, la réaction contre les différentes agressions ne pouvant, par conséquence, se faire correctement.

Il en résulte des infections répétées et/ou sévères qui peuvent parfois mettre en jeu le pronostic vital ou endommager certains organes tels que les poumons, les sinus, le cerveau, les oreilles, etc.

Les DIP sont des maladies génétiques rares, qui se manifestent différemment selon le type de déficit immunitaire. Nous connaissons la majorité des gènes responsables de ces maladies (plus de 450 à ce jour en 2019).

Certains DIP sont très graves et peuvent s’exprimer dès les premiers jours ou mois de vie. D’autres apparaissent plus tardivement et s’expriment au cours de l’enfance, de l’adolescence ou à l’âge adulte.

Les signes de la maladie peuvent parfois être relativement banals (comme des otites ou des infections pulmonaires) et donc ne pas faire évoquer en premier lieu un DIP. Plus le diagnostic du DIP est fait précocement, meilleure sera l’efficacité de la prise en charge thérapeutique. Les traitements administrés auront pour but de permettre aux patients d’avoir une vie quasiment normale pour le plus grand nombre d’entre eux.

Qu’est ce qu’un gène et comment les informations sont-elles transmises ?

Notre organisme contient des milliards de cellules qui contiennent une information précieuse (appelée « information génétique ») localisée dans les gènes (figures 4, 5). Les gènes sont contenus dans les chromosomes présents dans le noyau des cellules.

Chez les êtres humains, dans chaque noyau de cellule, les chromosomes sont au nombre de 46. Les chromosomes allant par paires, il en existe donc 23 paires.

  • 22 paires sont dites « autosomes » ou chromosomes homologues (c’est-à-dire que les deux chromosomes sont une copie identique pour la taille et la forme). Ils sont numérotés de 1 à 22, du plus long au plus court.
  • La dernière paire correspond aux deux chromosomes sexuels (également appelés « gonosomes »). Ils sont nommés X et Y. Ils se présentent d’une manière différente selon le sexe de l’individu : la femme porte une paire de chromosomes X (l’on dir « 46,XX »), tandis que chez l’homme, ils sont différents : l’un est le chromosome X et l’autre est le chromosome Y (d’où « 46,XY ») (figures 6 et 7).

Lors de la conception d’un enfant, chaque parent donne un de ses chromosomes. Ainsi, pour les chromosomes sexuels, la femme donne nécessairement un de ses deux chromosomes X, l’homme donne soit un X, soit un Y, si bien que c’est lui qui détermine le sexe de l’enfant : s’il donne le chromosome X, alors le bébé à naître est une fille (XX), s’il donne le Y, ce sera un garçon (XY).

L’information contenue dans l’ensemble des gènes est unique pour chaque individu. C’est ainsi que nous sommes tous différents. Seuls les « vrais » jumeaux ont un patrimoine génétique identique.

Le gène est une séquence d’ADN qui occupe une position précise sur un chromosome déterminé. Il y a environ 20 000 gènes dans l’ADN des cellules humaines. Ces gènes constituent notre patrimoine génétique. Un gène contient l’information biologique servant à la transmission et à la manifestation d’un caractère précis (par exemple la couleur des yeux ou celle des cheveux). Il constitue donc l’information génétique dont la transmission est héréditaire.

Chaque paire de chromosomes va porter deux allèles pour un gène (l’un transmis par le père le second par la mère). Le gène va être sollicité quand l’organisme en ressent le besoin. Cette demande va aboutir après un long travail au sein de la cellule à la synthèse d’un élément qu’on appelle une protéine.

Cette protéine a une fonction bien déterminée par avance car elle est programmée selon les informations contenues dans le gène. Si la protéine n’est pas fabriquée ou fabriquée incorrectement, il en résulte des conséquences pour l’organisme (figure 8).

Comment une anomalie génétique se transmet -elle ?

Il existe plusieurs modes de transmission selon le type de gène et le type de chromosomes concernés :

  • Une maladie génétique autosomique dominante (figure 9) implique un gène situé sur un des chromosomes dits « autosomes ». L’un des allèles (hérité du père ou de la mère) va être anormal et responsable de la maladie génétique. Cette mutation est dite dominante car il suffit que l’un des deux chromosomes porte cet allèle pour que la personne soit malade.
  • Une maladie génétique autosomique récessive (figure 10) implique également un gène situé sur une paire d’autosomes. Si chacun des deux chromosomes porte l’allèle muté, responsable de la maladie alors la personne est malade. Si la personne possède un seul allèle muté sur les deux, la maladie ne s’exprime pas puisqu’il existe un allèle « normal » pour compenser l’allèle muté.
  • Une maladie génétique récessive liée à l’X (figure 11) implique un gène porté par un chromosome X. La maladie affectera différemment les garçons et les filles :

La maladie affectera différemment les garçons et les filles :

  • Les garçons n’ayant qu’un seul chromosome X dans chaque cellule, transmis par leur mère, il suffit que leur chromosome X porte l’allèle « muté » pour qu’ils soient malades;
  • Les filles recevant un chromosome X de chacun de leurs parents, chacune de leurs cellules comporte donc deux chromosomes X. Si l’un des chromosomes X est atteint (c’est-à-dire porte un allèle muté), elles ne seront pas malades. En effet, l’autre chromosome sexuel, qui est aussi un X, va porter un allèle normal, donc il prendra le relais (c’est pourquoi l’on parle de transmission récessive liée à l’X). En revanche, les filles, portant ce chromosome X atteint, sont susceptibles de transmettre la maladie à leurs fils : elles sont conductrices de la maladie.

Comment mettre en évidence une anomalie génétique ?

Il est important de demander un conseil génétique surtout lorsquele gène est connu.

Cette consultation se déroulera avec un généticien (ou un.e conseiller.ère en génétique) qui estimera, avec le patient ou son entourage, le risque de transmission d’une maladie génétique. Cette évaluation sera fonction du mode de transmission de la maladie (liée à l’X, autosomique récessive ou dominante). Cette consultation permettra très souvent de connaître les personnes risquant d’être porteuses de la maladie ou de la transmettre. Quand le gène n’est pas connu, une consultation permet souvent d’éclaircir une situation.

Dès qu’il y a un désir de grossesse en cas de DIP connu dans l’entourage familial, il est important d’avoir une consultation génétique.

  • Une analyse moléculaire sera faite sur le sang de la future maman pour identifier si elle est porteuse de la mutation.
  • En cas de grossesse, il est possible de procéder à une analyse du sang du foetus afin de regarder s’il est porteur de la maladie ou non.
  • Ceci ne peut être envisagé que si la mutation génétique est connue.

Comment une anomalie génétique s’exprime t’elle ?

Les maladies génétiques sont des maladies qui résultent de l’altération d’un gène (on parle aussi de « mutation »). Cette anomalie va se traduire par la synthèse d’une protéine anormale ou par l’absence de synthèse d’une protéine indispensable. Ceci va avoir des conséquences variables d’une maladie génétique à l’autre en fonction du rôle précis de cette protéine dans l’organisme.

Qui peut être atteint d’un déficit immunitaire primitif ?

Les DIP affectent toutes les populations du globe. Les hommes comme les femmes peuvent être touchés. Il existe une fréquence de DIP un peu supérieure chez les hommes, en raison des transmissions liées au chromosome X (on parle de transmission liée à l’X).

Si un membre de votre famille est déjà atteint d’un DIP, il est important de rechercher quels sont les autres membres de la famille susceptibles d’être atteints ou transmetteurs de la maladie :

  • Il convient alors de connaître le gène responsable. Ceci n’est pas vrai pour tous les DIP (en effet, certains DIP aujourd’hui n’ont pas de gène muté connu, donnant lieu à de multiples recherches).
  • Quand le gène est connu, une information est donnée à la famille avec une consultation de conseil génétique disponible dans tous les Centres Hospitaliers Universitaires (CHU). Cette consultation permettra de renseigner les membres de la famille sur les risques d’être conducteurs de la maladie ou d’en être atteints.

S’il n’y a pas eu de cas de DIP dans la famille, ni chez les ascendants ni chez les descendants. Il y a plusieurs situations :

  • Soit c’est une maman conductrice (sans le savoir) d’un gène muté sur l’un de ses chromosomes X
  • Soit l’un des parents ou les deux parents est/sont porteur(s) d’un allèle muté (sans le savoir), responsable de la maladie
  • Soit l’anomalie génétique survient chez un enfant de manière « de novo » (mutation se produisant pendant la formation de l’embryon) c’est-à-dire sans que personne ne lui ait transmis un quelconque gène muté. Nous avons tous des gènes mutés dans notre organisme et qui sont compensés par un gène non malade ou dont les mutations ne sont pas responsables de manifestations cliniques.

Un DIP est-il héréditaire ?

Certains DIP sont héréditaires de manière évidente car plusieurs membres de la famille sont atteints.

  • Un diagnostic génétique peut être proposé si le gène malade est connu.
  • Sinon, cela reste du domaine de la recherche : il est parfois demandé au patient et à sa famille de faire des prélèvements pour une « recherche génétique ».

L’avancée des connaissances des gènes permet aujourd’hui d’espérer une meilleure compréhension de ces maladies rares, et par conséquent une meilleure connaissance du fonctionnement immunitaire. Les progrès réalisés dans le domaine de la recherche concernent aussi l’évolution des traitements. Les recherches actuelles permettent d’identifier une vingtaine de gènes nouveaux chaque année. Il existe donc un espoir certain que la cause génétique soit connue plus rapidement que lors des précédentes décennies.

Un DIP est-il contagieux ?

NON, certainement pas. En revanche, selon le type de DIP, on demande à certains patients de se protéger des infections et donc d’éviter certaines situations à risque infectieux : collectivité, piscine, climatisation ou zones de travaux. Ceci est fonction de chaque déficit et votre médecin vous le précisera.

Le Diagnostic

Quels sont les symptômes qui peuvent faire penser à un Déficiti Immunitaire Primitif ?

Les signes s’expriment différemment en fonction du type de déficit immunitaire

Déficit affectant les lymphocytes T :

Il s’exprime très tôt dans la vie de l’enfant (dès les premiers mois) lorsque le nombre ou la fonction de ces cellules est profondément altérée avec des infections sévères, parfois à répétition et/ou un retard de croissance et/ou une diarrhée persistante. Quand le diagnostic est posé, les enfants sont hospitalisés dans un milieu « protégé » des infections.

Déficit affectant les lymphocytes B et donc la fabrication d’anticorps :

Il s’exprime dès que l’enfant aura perdu les anticorps transmis par sa maman, soit souvent autour de l’âge de 6 mois de vie. Les manifestations sont souvent des infections de la sphère ORL (par exemple otites) et/ou pulmonaires (par exemple infections pulmonaires à répétition). Si le diagnostic n’est pas porté rapidement, l’enfant peut avoir des dommages aux oreilles (perte d’audition) ou aux poumons. Parfois, malgré un traitement précoce et bien conduit, des infections peuvent survenir même si moins fréquentes et ainsi conduire à des séquelles au cours de la vie.

Déficit affectant les polynucléaires (soit absents soit non fonctionnels) :

Il a pour conséquences des infections (telles que des abcès), dès le plus jeune âge : ORL, pulmonaires, cérébrales ou des ganglions. Les enfants atteints de ce défaut sur les polynucléaires peuvent faire des infections avec parfois des microbes ou des champignons peu fréquents. Quand le défaut porte sur la fonction des polynucléaires, d’ autres signes peuvent apparaître comme des « granulomes », sorte de « boules », localisées par exemple au foie, à la rate, au cerveau, au poumon.

D’autres déficits, plus rares, n’affectant aucune de ces cellules, peuvent conduire malgré tout à un défaut de l’immunité.

Le Centre de référence des Déficits Immunitaires Héréditaires (CEREDIH :  www.ceredih.fr) et l’association de patients IRIS ont réalisé des plaquettes sur les signes cliniques d’alerte devant faire évoquer un DIP. Il y est précisé que, même si l’un ou l’autre des signes cliniques laisse penser à un déficit immunitaire primitif, il n’en est pas systématiquement ainsi. Il existe également de nombreuses ressources permettant d’aider à la démarche diagnostique et à trouver des médecins référents au sein du CHU le plus proche de votre domicile.

Découvrez les vidéos explicatives des 10 signes cliniques d’alerte d’un DIP (enfants et adultes) sur notre chaîne Youtube.

DIP & Conseils pratique

Vie quotidienne : prévenir les risques d’infection

Sans devenir obsessionnel, intégrer à son mode de vie quelques mesures simples permet d’éloigner les soucis sur le mode du « mieux vaut prévenir que guérir » ! Valables pour tous, elles deviennent importantes pour les patients atteints de DIP dont l’organisme est moins résistant aux bactéries, virus, parasites et champignons.

Exemples de consignes à moduler selon les pathologies :

Votre alimentation

Evitez
  • Les viandes crues, les œufs crus,
  • Les fromages au lait cru, les charcuteries (sauf sous vide), les salades en sachet,
  • De boire de l’eau qui a séjourné trop longtemps dans un récipient, ou dont vous ne connaissez pas l’origine.
Conseil Bien laver les fruits et les légumes

Votre environnement

Evitez
  • De respirer du café moulu, du thé, des épices en vrac, des soupes lyophilisées, …
  • De fumer
  • Les milieux enfumés
  • Lexposition aux poussières de maison, de travaux, les bacs à sable,
  • L’exposition aux déjections animales
  • De rester longtemps au milieu d’une foule
  • Le contact avec des personnes contagieuses
Conseil Parfois permis, parfois strictement déconseillé

  • Animaux domestiques : si vous êtes léché ou mordu, bien désinfecter la peau.
  • La piscine

Votre hygiène

Evitez
  • Les piercings, les tatouages
Conseil
  • Avoir une bonne hygiène corporelle (douche régulière)
  • Se laver les mains fréquemment et systématiquement avant de manger ou après être allé aux toilettes.
  • Se brosser les dents soigneusement avec une brosse souple, en changer régulièrement,
  • Avoir un suivi bucco-dentaire régulier (tous les 6 mois en moyenne)
  • Soigner rapidement des plaies ou toute infection évolutive

Peut-on partir en vacances à l’étranger ?

En vue d’un voyage, une consultation spécialisée programmée à l’avance est nécessaire pour préparer au mieux son séjour. On pourra ainsi discuter :

  • Des problèmes de vaccins,
  • Des risques sanitaires vers des « destinations à risque »,
  • Du problème thérapeutique : si l’on a un traitement au long cours tel qu’une substitution au long cours par immunoglobulines ou une antibiothérapie préventive continue, ou tout autres traitements chroniques
  • Des complications infectieuses qui peuvent survenir au retour du voyage.

Si le voyage est long et nécessite une absence de plus de 3 à 4 semaines, il convient d’organiser la substitution dans le lieu de destination avec son médecin référent. Les difficultés et les possibilités seront fonction des pays.

Carte d’urgence : un document médical et officiel

Dans les situations d’urgence, être atteint d’un déficit immunitaire primitif nécessite souvent une prise en charge médicale spécifique, voire de s’abstenir de certains gestes habituellement pratiqués chez d’autres malades. Ceci constitue donc un risque supplémentaire et toutes les pathologies rares et leurs recommandations médicales ne peuvent être connues par les médecins urgentistes.

Les cartes d’urgence ont été créées par les centres de référence maladies rares et sous le pilotage de la DGOS et des Filières de Santé Maladies Rares. D’une taille équivalente à celle d’une carte bancaire, elles présentent toutes le même format validé par le Ministère des Solidarités et de la Santé. Ces cartes sont délivrées aux personnes malades, dans la grande majorité des cas par les centres de référence et les centres de compétences maladies rares.

Ce sont des cartes nominatives qui comportent quatre volets. Elles présentent les informations essentielles pour la prise en charge médicale d’urgence de la personne qui possède cette carte. Ils peuvent intégrer des données cliniques, des recommandations médicales (à faire, à ne pas faire) ou des informations propres à la personne malade titulaire de la carte.

Si vous souhaitez vous procurer l’une de ces cartes, nous vous invitons à en parler à votre médecin. Dans tous les cas, il est important de noter que ce sont les centres de référence et certains centres de compétences, couvrant la pathologie concernée, qui délivrent la carte.